La nueva estrategia contra el Alzheimer no es atacar, sino “reprogramar” el cerebro para que se limpie – La nación

El Alzheimer se puede comparar con una gran fortaleza con muchos mecanismos de defensa que nos lo ponen muy difícil. Una de sus defensas más impresionantes es Barrera hematoencefálicauna pared biológica que protege el cerebro de sustancias nocivas, pero, irónicamente, también impide la entrada de la mayoría de las drogas. En los pacientes con Alzheimer, esta barrera no sólo bloquea la ayuda, sino que también se convierte en cómplice de la enfermedad. Pero ya hemos encontrado una manera de acceder y combatir esta patología.

La investigación. Un equipo de científicos lo hizo desarrollar una nueva estrategia radical para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. En lugar de intentar forzar la entrada al cerebro, desarrollaron nanocápsulas inteligentes que “reprograman” la propia barrera para que vuelva a su función: eliminar activamente los desechos tóxicos.

Algo que ya han probado en ratones y ha dado resultados espectaculares: una reducción de la carga de amiloide de casi un 45% en apenas dos horas y una recuperación cognitiva que se prolongó durante seis meses.

El problema. Para comprender este progreso, necesitamos saber exactamente cómo funciona el “acceso” a nuestro cerebro. La barrera hematoencefálica (BBB) ​​actúa como un control aduanero increíblemente estricto. Como toda frontera debe tener una puerta de entrada y salida y en este caso es el receptor LRP1.

En el caso de un cerebro sano, LRP1 es responsable de capturar las proteínas beta-amiloides y transportarlas desde el cerebro para su eliminación. Pero en el caso de un cerebro ya envejecido, y especialmente en el Alzheimer, la cantidad de estos receptores LRP1 se reduce, lo que provoca que el beta-amiloide se acumule en nuestras neuronas, provocando que esta enfermedad dé señales de presencia.

El descubrimiento. En este caso, el equipo de investigación descubrió que el destino del receptor LRP1 depende de cómo interactúa con las moléculas que se unen a él. Aquí es donde entra en juego el concepto de “codicia” o fuerza total del vínculo.

Unión muy fuerte. Cuando una molécula se adhiere demasiado a LRP1 (como es el caso de los agregados de beta-amiloide en el Alzheimer), el receptor activa una vía de emergencia que lo envía directamente al “basurero” celular, los lisosomas, para su destrucción. Esto empeora aún más el problema porque elimina las pocas puertas de salida del cerebro a través de las cuales se puede sacar la “basura”.

Unión moderada. O la codicia promedio. Cuando la unión es “correcta”, el receptor activa una vía de transporte rápido no destructivo (la vía PACSIN2). Esta vía crea una especie de túnel tubular que transporta carga de forma rápida y segura a través de la barrera, preservando al mismo tiempo el receptor LRP1 para que pueda seguir funcionando. De hecho, esta vía incluso promueve la expresión de más receptores LRP1, que es lo que más nos interesa en esta situación.

El resultado. Basándose en este principio, los investigadores diseñaron nanocápsulas llamadas “polimerosomas” (A₄₀-PO). Son esferas diminutas que están decoradas con un número específico de “llaves” (ligandos de angiopep-2) en su superficie. El número de estas claves ha sido calculado para lograr la perfecta “codicia media”, con el objetivo de lograr un resultado similar al de una unión moderada.

Resultados. Cuando administraron estas nanocápsulas a ratones modelo con enfermedad de Alzheimer avanzada, los efectos fueron sorprendentes. En sólo dos horas, se logró una limpieza cerebral masiva, lo que provocó que los niveles de proteína beta-amiloide en el cerebro de los ratones disminuyeran en un 45%.

Para confirmar que la proteína no se movía simplemente de un lugar a otro, se midieron sus niveles en sangre. El resultado fue un aumento de 8 veces, lo que demuestra que la barrera hematoencefálica estaba excretando los “desechos”.

Las pruebas. Para ver el resultado en la práctica se llevaron a cabo pruebas de comportamiento como el laberinto acuático de Morris. Los ratones con Alzheimer tratados aquí mostraron una mejora significativa en el aprendizaje espacial y la memoria. En este caso, su rendimiento fue comparable al de ratones sanos y sin enfermedad.

Lo más sorprendente es que estos beneficios cognitivos duraron hasta seis meses después de un único tratamiento, lo que sugiere un efecto restaurador a largo plazo.

Más que una droga. Este trabajo representa un cambio de paradigma. La mayoría de las estrategias terapéuticas para la enfermedad de Alzheimer ven la barrera hematoencefálica como un obstáculo a superar. Este nuevo enfoque lo trata como un sistema biológico disfuncional que puede repararse agregando más puertas de salida al organismo para mantener esta homeostasis.

El uso de estas nanocápsulas de “llavero perfecto” no solo elimina el beta-amiloide existente, sino que también reactiva el mecanismo de limpieza natural del cerebro. El tratamiento pudo restaurar los niveles de LRP1 y la vía de transporte beneficiosa (PACSIN2) al tiempo que redujo la vía destructiva. Esencialmente, las nanocápsulas no son el fármaco en sí, sino una herramienta para reprogramar la biología del cerebro para que se cure a sí mismo.

Aunque los resultados se obtuvieron en modelos de ratón y el camino hacia los ensayos en humanos es largo y complejo, esta investigación abre una vía terapéutica completamente nueva y esperanzadora. La idea de “reparar la barrera en lugar de simplemente derribarla” podría ser la clave no sólo del Alzheimer sino también de otras enfermedades neurodegenerativas en las que el transporte y la depuración cerebral desempeñan un papel clave.

Imágenes | Bhautik Patel

En Xataka | Tenemos una nueva “teoría del todo” para entender el Alzheimer. Su clave está en unos pequeños granos